Utilizando técnicas de animação inovadoras, que misturam animação tradicional com técnicas igitais, Last Exile conta a história de Claus Valca e Lavie Head, um rapaz e uma rapariga nidos pela amizade dos seus pais, falecidos durante uma missão. Ambos juraram então viajar ela Grand Stream, um enorme canal aéreo, com ventos poderosíssimos! Até conseguirem ealizar o seu sonho, fazem pequenos serviços para sobreviver.

Pilotando a Vanship dos seus pais, os dois órfãos vão entrar numa fantástica aventura, á edida que entregam mensagens pelos céus dos reinos de Dusis e Anatore. Estes reinos têm stado em guerra durante muitos anos, mas vão ter de se unir quando ambos são atacados por ma força misteriosa, chamada Guild.

No meio desta guerra está a nave Silvana, da qual passam a fazer parte da tripulação Claus e avie, após salvarem Alvis Hamilton, uma criança com habilidades misteriosas. A princípio são mal-tratados pela tripulação, mas após algumas peripécias juntos um sentimento de amaradagem surge entre todos.

Entre as diversas personagens a bordo da Silvana, as que mais se destacam são: Alex Row, o apitão da nave; Tatiana Wisla, uma piloto de Vanship que despreza Claus ao princípio; ophia Forrester, a vice-comandante da Silvana, que se vai revelar muito mais do que parenta; Mullin Shetland, um soldado que deseja ter as medalhas suficientes para deixar a uerra e Dio Elaclaire, um membro da Guild cujas relações para com a tripulação da Silvana e m particular, para com Claus, são desconhecidas.

É esta a tripulação que vai partir em busca do Exile, uma enorme nave que é também o bjectivo da Guild.

No geral, Last Exile é um anime que mistura os melhores aspectos da ficção científica com um estilo Victoriano muito próprio.